美國(guó)仿制藥注冊(cè)相關(guān)法律法規(guī)及流程

    美國(guó)仿制藥處方比例逐年升高，2013年已達(dá)到總處方量的86%。在這種大環(huán)境下，各大仿制藥企爭(zhēng)相競(jìng)逐。本文主要介紹FDA的原料藥藥用原輔材料登記備案(DMF)制度和新藥簡(jiǎn)略申請(qǐng)(ANDA)管理制度，并對(duì)仿制藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)后的定價(jià)情況進(jìn)行了簡(jiǎn)要說(shuō)明，以便讓大家更好地了解美國(guó)仿制藥相關(guān)法律法規(guī)及流程。

    美國(guó)是全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，全球醫(yī)藥市場(chǎng)的1/3來(lái)自美國(guó)。根據(jù)相關(guān)著名網(wǎng)站的藥物消費(fèi)數(shù)據(jù)，2004～2013年的十年間，美國(guó)處方藥銷(xiāo)售額增長(zhǎng)放緩，2013年達(dá)到3292億美元，同比增長(zhǎng)3.2%(圖1)。



    美國(guó)是非專(zhuān)利藥競(jìng)爭(zhēng)的主戰(zhàn)場(chǎng)。受品牌藥物專(zhuān)利到期影響，近年來(lái)仿制藥處方量增勢(shì)明顯：2013年美國(guó)仿制藥的處方量已占總處方量的86%，而十年前美國(guó)仿制藥的處方量?jī)H占總處方量的57%(圖2);對(duì)于有仿制藥銷(xiāo)售的品種，仿制藥處方量占該類(lèi)品種處方量的95%。2013年非專(zhuān)利藥銷(xiāo)售額較2012年增加58億美元，其支出占總藥品支出的29%——品牌仿制藥銷(xiāo)售額同期增長(zhǎng)3.1%，占藥品支出的12%;一般仿制藥銷(xiāo)售額同期增長(zhǎng)9.0%，占藥品支出的17%。



    美國(guó)作為最大的仿制藥消費(fèi)國(guó)，引來(lái)各大仿制藥企爭(zhēng)相競(jìng)逐。美國(guó)FDA每年批準(zhǔn)的ANDA數(shù)量從2001財(cái)年的234項(xiàng)增至2013財(cái)年的440項(xiàng)。2013財(cái)年FDA收到的ANDA申請(qǐng)為968份，2014財(cái)年前9月FDA已接受ANDA申請(qǐng)就已達(dá)1440份，其中5月14日～6月14日之間就接受了635份ANDA申請(qǐng)——因?yàn)?012年9月發(fā)布的一份指南《ANDAs：原料藥和制藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)》于今年6月20日正式生效，穩(wěn)定性試驗(yàn)要求提高。

    仿制藥若要進(jìn)入美國(guó)，必須提交Abbrevitive New Drug Application(ANDA申請(qǐng)，簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng))。根據(jù)美國(guó)《食品、藥品和化妝品法》(FDCA)及美國(guó)聯(lián)邦管理法第21章第21款(21 CFR Part 21)，專(zhuān)利期過(guò)后的通用名藥均按此程序申請(qǐng)上市。但是，《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期恢復(fù)法(Waxman-Hatch Act)》并不適用于生物制品，即生物制品不能按ANDA批準(zhǔn)上市。

    美國(guó)的ANDA注冊(cè)相當(dāng)于中國(guó)的仿制藥注冊(cè)，相對(duì)新藥注冊(cè)要簡(jiǎn)單。根據(jù)中國(guó)實(shí)際情況，在美國(guó)進(jìn)行仿制藥注冊(cè)，即ANDA 申請(qǐng)，適合中國(guó)的大中型藥廠。與ANDA申請(qǐng)相關(guān)聯(lián)的，還有原料藥申請(qǐng)，即DMF申請(qǐng)。

    原料藥DMF管理制度

    DMF(Drug Master Files)，通常譯為“藥品主文件”或“藥物檔案”。

    美國(guó)的DMF分為五種類(lèi)型，其中II型適用于原料藥的管理。FDA規(guī)定，持有人以DMF的形式提交有關(guān)原料藥的生產(chǎn)、加工、包裝及儲(chǔ)存過(guò)程中采用的設(shè)備設(shè)施、工藝方法及物品等詳細(xì)信息，用于支持調(diào)研性新藥申請(qǐng)(IND)、新藥申請(qǐng)(NDA)、簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)(ANDA)、其他DMF、出口申請(qǐng)或任何此類(lèi)文件的修訂及補(bǔ)充。

    DMF為上述申請(qǐng)的審查提供信息支持，不單獨(dú)審查，也不存在批準(zhǔn)與否的問(wèn)題，因而屬于備案管理。美FDA通過(guò)DMF備案掌握原料藥的生產(chǎn)及質(zhì)量管理信息，并通過(guò)制劑上市許可申請(qǐng)過(guò)程中對(duì)DMF進(jìn)行技術(shù)審查和現(xiàn)場(chǎng)檢查，核實(shí)文件的真實(shí)性和現(xiàn)場(chǎng)GMP管理水平，因而美國(guó)的原料藥管理制度通常稱(chēng)為DMF制度。

    文件的提交和審查

    DMF的提交不是美國(guó)法律或FDA法規(guī)所強(qiáng)制要求的，而是持有人出于保護(hù)自身技術(shù)機(jī)密的考慮而決定。如果持有人不考慮技術(shù)保密問(wèn)題(如原料藥生產(chǎn)企業(yè)和藥品制劑上市申請(qǐng)人為同一人)，DMF中的有關(guān)內(nèi)容可以通過(guò)藥品上市許可申請(qǐng)進(jìn)行提交而不必采用DMF，F(xiàn)DA同樣可以根據(jù)這些信息對(duì)原料藥進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)和現(xiàn)場(chǎng)審核。

    通常情況下，DMF持有人確認(rèn)目標(biāo)客戶(hù)后即可向FDA提交DMF(國(guó)外DMF持有人需指定美國(guó)代理人)。對(duì)初次提交的DMF，F(xiàn)DA人員會(huì)進(jìn)行初步的形式審查，以確認(rèn)基本格式和內(nèi)容符合要求。DMF被接收后，F(xiàn)DA會(huì)以信函方式通知DMF持有人并指定DMF編號(hào)。

    DMF被接收后不能自動(dòng)啟動(dòng)審查程序，F(xiàn)DA工作人員只是將其存檔，只有當(dāng)IND、NDA、ANDA、出口申請(qǐng)或其他DMF引用到該DMF的有關(guān)內(nèi)容時(shí)，F(xiàn)DA審查人員才會(huì)根據(jù)申請(qǐng)中提交的授權(quán)參考信及DMF中的授權(quán)參考人列表，調(diào)閱有關(guān)DMF進(jìn)行技術(shù)審查。如果FDA認(rèn)為DMF中提交的信息不充分，會(huì)向持有人出具一封缺陷信要求持有人修正或補(bǔ)充信息，同時(shí)告知參考該DMF的NDA/ANDA的申請(qǐng)人。只有FDA認(rèn)為DMF持有人所提交的信息足夠充分后，對(duì)該DMF的審查結(jié)束，NDA、ANDA等才有可能獲得批準(zhǔn)。

    變更管理

    對(duì)于DMF的任何變更或補(bǔ)充，包括指定客戶(hù)授權(quán)的變更，F(xiàn)DA都要求DMF持有人提交一式兩份變更申請(qǐng)文件，變更申請(qǐng)文件應(yīng)當(dāng)能夠與之前提交的文件進(jìn)行充分的交叉參考。在執(zhí)行變更前，DMF持有人必須通知每一個(gè)受到影響的藥品制劑上市申請(qǐng)人，以確保他們及時(shí)對(duì)受到影響的上市申請(qǐng)進(jìn)行補(bǔ)充或修訂。因?yàn)樵谒幤飞鲜猩暾?qǐng)的審查過(guò)程中，一旦審查人員發(fā)現(xiàn)上市申請(qǐng)所用原料藥信息與備案信息不符，藥品上市申請(qǐng)的審查進(jìn)度就會(huì)受到嚴(yán)重影響。

    除不定期的變更外，F(xiàn)DA還要求DMF持有人每年定期(DMF提交的周年日)對(duì)所備案的DMF進(jìn)行更新，如果從上一年度報(bào)告后，沒(méi)有涉及DMF有關(guān)內(nèi)容的變更，DMF持有人也需要向FDA提交一封信聲明DMF中的內(nèi)容處于有效狀態(tài)。如果持有人未按要求進(jìn)行年度更新，將導(dǎo)致FDA對(duì)NDA、ANDA等審批的延遲，F(xiàn)DA也可因此啟動(dòng)關(guān)閉該DMF程序。一般DMF申請(qǐng)F(tuán)DA檢查的基本流程見(jiàn)圖3。

    相關(guān)人士表示，原料藥FDA認(rèn)證原來(lái)可能需要兩年;目前需要三年;這個(gè)是在有工藝、設(shè)備、人員、資金的前提下。原來(lái)FDA對(duì)API不一定需要中國(guó)GMP證書(shū);現(xiàn)在對(duì)關(guān)鍵中間體不需要;對(duì)原料藥需要GMP證書(shū);所以二合一做中國(guó)GMP和FDA的CGMP至少需要三年。

      
    ANDA管理制度

    ANDA是“拷貝型”仿制藥的主要上市途徑。

    根據(jù)《Hatch-Waxman法案》，NCE的新藥申請(qǐng)(New Drug Applicarion，簡(jiǎn)稱(chēng)NDA)獲批上市4年后的第一天，仿制藥廠商可提交附帶PIV聲明的ANDA申請(qǐng)，第1家申請(qǐng)并成功獲得首仿藥資格的，可獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)。在這一天提交申請(qǐng)的仿制藥廠可以共享這180天的獨(dú)占期，而在這一天以前提交的ANDA申請(qǐng)都不會(huì)被受理。不挑戰(zhàn)專(zhuān)利的PI、PII和PIII聲明則還要多等一年，到NCE的5年數(shù)據(jù)獨(dú)占期滿(mǎn)才能夠提交。

    ANDA申請(qǐng)人資格

    ANDA的申請(qǐng)人可以是“任何人”，即原則上不必是公司(法人)，也不區(qū)分國(guó)別，而且，ANDA的申請(qǐng)人和有關(guān)的《公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)》請(qǐng)?jiān)溉司墒欠敲绹?guó)公民。但在實(shí)際操作上，ANDA應(yīng)該有足以處理問(wèn)題的美國(guó)代理人，與FDA保持聯(lián)絡(luò)，處理注冊(cè)事宜。

    擬注冊(cè)藥品的資格

    擬向FDA申請(qǐng)ANDA的藥品，應(yīng)為已被FDA批準(zhǔn)上市的，在《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品(橙皮書(shū))》中收載并指定參比制劑(Reference Listed Drug)的藥品。

    如申請(qǐng)人擬仿制在《橙皮書(shū)》中收載但并未制定參比制劑的藥品，須先提交《公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)》請(qǐng)求FDA將該藥品指定為參比制劑。

    擬申請(qǐng)ANDA的藥品，其活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應(yīng)癥必須與參比制劑相同，若擬申請(qǐng)ANDA的藥品的上述條件與參比制劑不同，則需先遞交有關(guān)《公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)》，獲得FDA批準(zhǔn)之后，方能提出ANDA申請(qǐng)。

    擬申請(qǐng)ANDA的藥品，必須與參比制劑具有生物等效性?？茖W(xué)家論證生物等效性的一種方法就是測(cè)定仿制藥到達(dá)24～36位健康志愿者血流中的時(shí)間。這個(gè)試驗(yàn)給出仿制藥的吸收率或者生物利用度，因此仿制藥可以頻次與原創(chuàng)藥進(jìn)行比較。仿制藥必須和原創(chuàng)藥在同樣的時(shí)間內(nèi)將同樣量的活性成分傳輸?shù)交颊叩难鳌?br />
    擬申請(qǐng)ANDA的藥品，必須按照美國(guó)聯(lián)邦管理法21 CFR遵行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范控制生產(chǎn)過(guò)程。

    一般ANDA申請(qǐng)的審批基本流程如圖4所示：



    ANDA申請(qǐng)一旦提交，F(xiàn)DA一般需在180天內(nèi)“review”，并給出“approved”、“approvable”(tentative approval)或"not approvable"的通知。

    仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)和藥品價(jià)格

    仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)與藥品價(jià)格降低相關(guān)，第二個(gè)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入后藥品降價(jià)幅度最大。這一結(jié)論主要基于對(duì)美國(guó)1999～2004年單一成分品牌藥和仿制藥的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)的分析。

    平均而言，第一個(gè)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的產(chǎn)品定價(jià)僅略低于品牌藥。然而，第二個(gè)仿制藥生產(chǎn)廠家的出現(xiàn)使仿制藥的平均價(jià)格降到僅為品牌藥的一半。隨著更多的仿制藥生產(chǎn)商進(jìn)入市場(chǎng)，價(jià)格繼續(xù)下跌，但是速度比較慢。對(duì)于吸引了大量仿制藥生產(chǎn)商的產(chǎn)品，平均價(jià)格可下降到品牌藥價(jià)格的20%或更低。